疟疾是最危险的传染病之一。致病菌是疟原虫属的微生物。一种特别危险的疾病是由恶性疟原虫引起的。青蒿素是针对这种寄生虫的最重要的抗疟药物之一。然而，在一种正在传播的病原体突变体中，青蒿素的作用是有限的。来自凯泽斯劳滕的生物化学家罗宾·舒曼(Robin Schumann)的一组研究人员现在已经发现了这背后的机制:一种参与寄生虫发育的蛋白质被错误折叠。这项研究发表在著名的《氧化还原生物学》杂志上。
疟疾病原体恶性疟原虫通过按蚊传播给人类，它首先在肝脏中繁殖，然后在红细胞中繁殖。
这种突变变种起源于泰国和柬埔寨边境地区，目前正在传播，青蒿素的作用有限。对病人的短期治疗表明，寄生虫又回来了。“这些突变病原体的发展有一个延迟，”舒曼解释说。“在药物无法发挥作用的阶段，它们停留的时间更长。”
造成这种情况的原因是编码Kelch13蛋白的基因发生了突变:因此，氨基酸半胱氨酸在该蛋白质的特定位置被氨基酸酪氨酸取代。但是Kelch13在疟疾病原体的形成过程中究竟扮演着怎样的角色呢?这种突变在分子水平上的影响是什么?这些问题是由来自Universit?t Kaiserslautern理工大学化学系的Marcel Deponte教授团队解决的。这项研究是在优先计划(SPP 1710)的框架内进行的。“细胞生理学中巯基氧化还原开关的动力学”，德国研究基金会。“当我们开始这个项目时，其他研究小组对Kelch13的作用模式提出了两种假设，”马塞尔·德庞特教授说。
一种假设依赖于蛋白质潜在的氧化还原活性。“它的结构类似于脊椎动物的中央氧化还原传感器，”这位生物化学家继续说道。如上所述，Kelch13的突变通常影响半胱氨酸残基。半胱氨酸含有硫，具有潜在的氧化活性，即它可以与其他分子发生化学反应并交换电子。抗疟疾药物青蒿素是一种所谓的过氧化物，也具有氧化还原活性。Deponte总结说:“现在的第一个假设是，抗疟药物的作用被依赖于这种蛋白质的氧化还原过程所改变。”
与这一假设平行的是，另外两个研究小组已经证明，Kelch13是疟原虫从红细胞中摄取血红蛋白所必需的。其中包括由汉堡Bernhard Nocht热带医学研究所的Tobias Spielmann博士领导的研究小组，他们在著名的《科学》杂志上发表了他们的研究结果。舒曼补充说:“这种突变损害了这种吸收。”在与海德堡大学医院感染学中心的Markus Ganter及其研究小组的合作中，血红蛋白摄取受损在当前的研究中也得到了证实。
舒曼在他的博士论文中论述了这两种假设。他用他的结果驳斥了第一个假设:他通过交换Kelch13中的半胱氨酸残基，并用丝氨酸残基代替了它。“氨基酸丝氨酸在化学结构上与半胱氨酸相似，但不具有氧化还原活性，也没有硫残留，”他解释说。“我们发现对青蒿素的敏感性没有影响，因此在这种情况下排除了氧化还原活性。原因一定与酪氨酸残基有关，酪氨酸残基在突变变体中自然存在。”
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因此，舒曼将他的注意力转向了另一个假设:为什么突变体中摄取的血红蛋白较少?汉堡的研究小组先前已经证明，当半胱氨酸酪氨酸突变发生时，血红蛋白的摄取会减少。来自凯泽斯劳滕的研究小组现在已经研究了寄生虫原始变体中蛋白质浓度的影响。舒曼说:“我们已经开发出一种病原体菌株，我们能够改变Kelch13蛋白的数量。”
为了做到这一点，这位博士生使用了一种新技术:他使用核酶来调节蛋白质，核酶是一种像酶一样催化化学反应的小RNA分子。舒曼的结论是:“蛋白质浓度的下调也会导致对青蒿素的敏感性降低。”但确切的原因是什么呢?为了回答这个问题，舒曼想看看分离的蛋白质。
在此过程中还采用了一种新的方法。经过一年多的努力，他成功地在昆虫细胞中产生了一种所谓的重组Kelch13蛋白。重组蛋白是利用生物技术方法在细胞培养物或微生物中产生的蛋白质分子。因此，舒曼与海德堡的欧洲分子生物学实验室密切合作，在那里他学会了如何培养昆虫细胞。
该团队最终纯化并分析了分离的蛋白质。在这里，他们也采取了一种新的方法，因为其他研究小组已经研究了寄生虫中的Kelch13。Deponte总结道:“我们发现突变导致蛋白质错误折叠，这损害了它的作用。”因此，病原体只能缓慢地吸收血红蛋白，而早期寄生虫的发育被推迟，从而阻止了抗疟疾药物在其时间窗口内发挥作用。
舒曼的同事艾琳·比肖夫(Eileen Bischoff)继续对这种蛋白质进行纯化和分析。此外，Sophie M?hring在Kaiserslautern研究小组中主要参与了建立恶性疟原虫的细胞培养。
这项研究发表在著名的《氧化还原生物学》杂志上:“蛋白质丰度和折叠而不是Kelch13的氧化还原状态决定了恶性疟原虫对青蒿素的敏感性”。
