为什么哮喘、心脏病和许多其他健康问题往往发生在清晨？魏茨曼科学研究所生物分子科学系Gad Asher教授实验室的研究人员发现了对这一神秘现象的一种可能的解释。在《细胞代谢》杂志上发表的一项研究中，科学家们发现，我们生物钟的一个关键组成部分——在每个细胞中滴答作响的24小时内部分子钟——也调节着身体对缺氧的反应。这一成分在昼夜过程中发生变化，可能影响受人体氧循环影响的疾病爆发的时间。
作为会呼吸的生物，我们对缺氧的感知和反应能力就像我们呼吸的空气一样重要。2019年诺贝尔生理学或医学奖授予了三位研究人员，他们发现了缺氧诱导因子1- α (HIF-1α)，这是决定每个细胞如何应对缺氧的关键蛋白质。只要有足够的氧气，蛋白质就会保持不稳定并迅速分解；但当氧气不足时，它稳定下来，积累并进入细胞核，在那里它激活许多对缺氧作出反应至关重要的基因。
（左至右）Nityanand Bolshette博士、Marina Golik博士、Vaishnavi Dandavate博士、Yaarit Adamovich博士、Gal Manella和Gad Asher教授
然而，事实证明HIF-1α并不是唯一的关键角色。在Asher实验室进行的一项新研究中，由博士生Vaishnavi Dandavate和Nityanand Bolshette博士领导的研究小组发现，BMAL1蛋白是我们生物钟的关键组成部分，在身体对缺氧的反应中也起着重要作用，并且是稳定和激活HIF-1α蛋白所必需的。此外，该研究还表明BMAL1不仅仅是一种“强化”，它在激活人体处理缺氧的计划中发挥独立于HIF-1α的作用。这些新发现可以解释为什么身体对缺氧的反应以及对各种医疗状况的应对会在白天和晚上发生变化。
阿舍实验室的研究人员多年来一直在研究新陈代谢和生物钟之间的联系，他们此前发现，肝脏组织在一天中的不同时间对缺氧的反应不同。为了加深他们对氧、肝组织和生物钟之间关系的理解，他们创造了三组基因工程小鼠，这些小鼠不能在其肝组织中产生上述一种或两种蛋白质：第一组不产生HIF-1α，这种蛋白质调节对缺氧的反应；第二组不产生BMAL1，这是生物钟的关键组成部分；第三个也没有生出来。然后，研究人员检查了每组在氧气水平降低时的情况。他们发现，在缺乏BMAL1的情况下，HIF-1α蛋白不能像对缺氧的正常反应那样积累。此外，他们还发现，这两种蛋白质——分别或一起——在很大程度上负责激活应对缺氧所需的基因反应。
“我们发现的结合了这两种蛋白质的机制，可能是哺乳动物应对缺氧的主要机制，”Asher说。“这些发现和其他发现帮助我们理解，生物钟不仅对缺氧有反应，正如我们已经知道的那样，而且它实际上激活了身体应对缺氧的机制。”
科学家们特别惊讶地发现，与对照组的小鼠和肝组织不能产生HIF-1α或BMAL1蛋白中的一种的小鼠不同，缺乏这两种蛋白质的小鼠在缺氧条件下的存活率非常低，这是一种时间依赖性的方式：它们的死亡率在黑暗的时候很高，但在白天的相同条件下却不是这样。这些发现表明HIF-1α和BMAL1的结合在处理缺氧中起着重要的时间依赖性作用。
阿舍说：“我们知道BMAL1在自然昼夜周期过程中会发生变化，这可以解释为什么死亡率在一天中会有所不同，也许也可以解释为什么与缺氧相关的疾病是时间依赖性的。”
研究的下一阶段是要弄清那些经过基因改造的老鼠的死亡原因，这些老鼠的肝脏中没有产生这两种蛋白质。研究人员惊讶地发现，只有轻微的组织损伤，这不足以解释死亡本身。他们还发现，这些老鼠的血氧水平一开始就很低，甚至在它们暴露于缺氧环境之前就已经很低了。这些发现使人们怀疑，死亡的原因与肺部吸收氧气的能力受损有关，而与肝脏对缺氧的反应无关。许多患有各种严重程度肝病的人还会发展成一种称为肝肺综合征的病理状况，在这种情况下，肺部血管扩张，导致肺部血液流动加速，从而降低了吸收氧气的能力。研究人员在肝脏中缺乏HIF-1α和BMAL1的老鼠身上发现了同样的现象。这些老鼠现在被用作肝肺综合征的第一个基因研究模型，在研究中可能会揭示与这种情况有关的机制。
科学数据
至少25%的肝病患者还会并发肺病。
“我们发现肺部一氧化氮的产生增加，这会导致血管扩张。因此，血液在肺部流动得更快，不能有效地提供氧气。“我们仍然不知道肝损伤是通过哪种机制影响肺功能的，但我们的遗传小鼠模型的初步发现指向了一组有趣的蛋白质，它们可能是肝和肺之间交流的一部分。在患上肝肺综合征的小鼠中，这种交流被中断了。如果这些蛋白质也在人类患者体内产生，并且确实与该综合征有关，那么它们可能会成为未来治疗的目标。”
魏茨曼生物分子科学系的Rachel Van Drunen、Gal Manella博士、Ippei Kawano博士、Marina Golik博士和Yaarit Adamovich博士也参与了这项研究；以及魏茨曼兽医资源部门的Hanna Bueno-Levy博士和Mirie Zerbib博士。
盖德·阿舍教授的研究得到了巴里·谢尔曼博士药物化学研究所的支持。
