作者：Chinta sidharthanl博士，Lily Ramsey， llm2024年11月13日
癌症免疫疗法依靠改良的免疫细胞来检测和摧毁癌细胞。嵌合抗原受体（CAR） t细胞治疗是一场革命免疫治疗方法是对T细胞进行基因修饰，使其表达一种识别癌细胞上特定标记物的受体，从而能够靶向破坏恶性细胞。
这种方法在治疗对co无反应的癌症方面取得了巨大的成功nventional疗法。
在JAMA最近发表的一篇综述中，研究人员检查了CAR - t细胞疗法的机制、应用和临床结果，以及提高其安全性和扩大其范围的挑战和正在进行的进展。
研究：CAR - T细胞和T细胞治疗癌症。图片来源：ArtemisDiana/Shutterstock.com
近年来发展起来的最有前途的免疫疗法之一是CAR - T细胞疗法，它通过基因工程改造T细胞中的受体，以识别和攻击癌细胞中的特定蛋白质。car允许T细胞直接与癌细胞结合，并启动免疫反应来摧毁它们。
CAR的结构有两个主要部分——识别癌症特异性蛋白质的细胞外部分和激活T细胞反应的细胞内区域。CAR - T细胞是通过分离从患者体内提取T细胞，并使用病毒载体修饰T细胞以表达CAR受体的基因而产生的。
此外，化疗通常在输注前进行，以抑制可能阻碍CAR - T细胞的免疫细胞，并通过增加白细胞介素(IL)-15、IL-7和其他细胞因子的水平，为CAR - T细胞的活性创造有利的环境。
目前美国批准了6种CAR - T疗法。美国食品和药物管理局（FDA），这些主要集中在血液系统癌症，如非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病。
Tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel是用于B细胞血癌的四种CAR - t细胞疗法中的两种，它们被设计成靶向B细胞上的跨膜抗原CD19。
研究和临床试验报道，axicabtagene ciloleucel治疗大b细胞淋巴瘤患者的5年生存率为43%，明显高于常规治疗的20%的2年生存率。
此外，CAR - t细胞疗法，如靶向b细胞成熟抗原的idecabtagene微核，在多发性骨髓瘤中也显示出有希望的结果，在某些患者中有73%的缓解率和超过27个月的无进展生存期。
然而，重大挑战阻碍了CAR - t细胞疗法的广泛应用，包括细胞因子释放综合征和ICANS或免疫效应细胞相关神经毒性综合征等不良反应。
虽然细胞因子释放综合征可引起发烧和低血压等症状，有时可能升级为危及生命的疾病，但ICANS会影响神经系统，并可能导致精神错乱、震颤或癫痫等症状，但通常是可逆的。
一些患者在治疗后也会经历有限的缓解期，特别是在癌症经过积极治疗的情况下。长期问题还包括持续的低血细胞计数、免疫抑制和感染风险增加，这些都可能使恢复复杂化。
CAR - t细胞疗法的另一个主要限制是抗原逃逸，即癌细胞通过改变或失去CAR - t细胞靶向的蛋白质来适应，从而导致可能的复发。例如，虽然靶向CD19抗原的CAR - t细胞疗法已被证明对某些白血病有效，但由于癌细胞中CD19表达缺失，一些患者在治疗后复发。
创造CAR - t细胞疗法还涉及一个复杂而广泛的制造过程，这导致了漫长的等待时间。对于患有侵袭性癌症的患者，这些延迟是主要的障碍，并可能导致疾病进展。
此外，CAR - t细胞疗法也很昂贵，每次治疗要花费数十万美元，这进一步限制了这些疗法的使用，并可能导致基于社会经济和保险状况的差异。
为了提高CAR - t细胞治疗血液病的疗效，正在进行的研究集中在降低毒性、提高缓解率和改善治疗的可及性上。
此外，新的CAR - T细胞结构和联合治疗正在探索，以防止抗原逃逸和增强T细胞的功能。研究人员认为，在治疗过程的早期，在重化疗之前，实验性地给予CAR - t细胞疗法也可能提高反应率。
此外，由于肿瘤的位置、肿瘤微环境和抗原特异性等因素，将CAR - t细胞疗法应用于实体肿瘤也面临着独特的挑战。由于CAR - t细胞主要靶向表面蛋白，在实体肿瘤中找到合适的标记而不影响健康细胞仍然是一个挑战。
t细胞受体（TCR）疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是很有希望的替代疗法，TIL疗法目前已被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤。这些疗法通常使用能够识别内部肿瘤标志物并能承受恶劣肿瘤环境的T细胞。
正在进行的研究旨在通过设计针对多种癌症特异性标记物的CAR - t细胞，并将其应用范围扩大到血液学癌症之外，来解决这些挑战。
有希望的方法，如从健康供体细胞中提取现成的CAR -t细胞，可能会通过减少制造患者特异性CAR -t细胞所需的时间来改善获取途径。这些方法还可以加快治疗速度，扩大患者资格标准，降低生产成本。
