德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，一种名为nf - κ b诱导激酶(NIK)的蛋白质对T细胞激活时代谢活动的转变至关重要，使其成为调节抗肿瘤免疫反应的关键因素。
今天发表在《自然免疫学》上的临床前研究表明，提高T细胞中的NIK活性可能是提高免疫治疗有效性的一种有希望的策略，包括过继细胞治疗和免疫检查点阻断。
在临床前黑色素瘤模型中，研究人员评估了黑色素瘤特异性T细胞表达更高水平的NIK。与对照组相比，这些T细胞表现出更强的肿瘤杀伤能力和更高的存活率，这表明增加NIK活性可能提高过继T细胞治疗的有效性。
T细胞通常处于相对安静的状态，能量需求低，细胞分裂少，孙解释说。然而，在识别抗原后，T细胞开始扩张并激活糖酵解代谢途径，以满足执行其免疫功能增加的能量需求。
这种代谢转变受到免疫检查点蛋白的密切调节，如CTLA-4和PD-1，它们抑制T细胞的代谢。因此，免疫检查点抑制剂可以通过促进新陈代谢来重振T细胞抗肿瘤活性。此外，T细胞在被激活后开始产生一种叫做共刺激分子的蛋白质，这种蛋白质可以刺激新陈代谢和免疫反应。
知道NIK蛋白在许多这些共刺激分子的下游起作用，研究人员试图更好地了解它在调节T细胞功能中的作用。在黑色素瘤模型中，NIK缺失导致肿瘤负荷增加和肿瘤浸润T细胞减少，这表明NIK在抗肿瘤免疫和T细胞存活中起着至关重要的作用。
进一步的实验表明，NIK通过控制细胞氧化还原系统对活化T细胞的代谢重编程至关重要。新陈代谢增加会导致活性氧(ROS)水平升高，这会损害细胞并刺激蛋白质降解。
研究人员发现NIK维持NADPH氧化还原系统，这是减少ROS积累的重要抗氧化机制。这反过来导致HK2蛋白的稳定，这是糖酵解途径中的限速酶。
“我们的研究结果表明，没有NIK, HK2蛋白是不稳定的，并且不断被降解。你需要NIK来维持T细胞中的HK2水平。”“有趣的是，我们发现向细胞中添加更多的NIK，你可以进一步提高HK2的水平，使糖酵解更活跃。”
作为一种潜在的治疗应用，研究人员目前正在实验室中评估修饰的嵌合抗原受体(CAR) T细胞，使其过表达NIK。在未来，他们希望探索其他治疗方法，例如靶向治疗，可以与其他免疫治疗方法(包括免疫检查点抑制剂)串联操纵NIK活性。
