许多药物和抗体的发现途径都集中在复杂折叠的细胞膜蛋白上:当候选药物的分子与这些蛋白结合时，就像钥匙进入锁一样，它们会触发改变细胞行为的化学级联反应。但是因为这些蛋白质嵌入在脂质co中它们含有细胞的外层，很难接近，也不溶于水Sed溶液(氢)恐惧)，使他们难以研究。
工程学院蛋白质设计和免疫工程实验室(LPDI)的博士生Casper Goverde解释说:“我们想把这些蛋白质从细胞膜上弄出来，所以我们把它们重新设计成超稳定的、可溶的类似物，它们看起来像膜蛋白，但更容易处理。”
简而言之，Goverde和由Bruno Correia领导的LPDI研究团队使用深度学习设计了通常用于药物研究的细胞膜蛋白的合成可溶性版本。传统的筛选方法依赖于间接观察细胞对药物和抗体候选物的反应，或者费力地从哺乳动物细胞中提取少量的膜蛋白，而研究人员的计算方法使他们能够将细胞从方程式中移除。在利用他们的深度学习管道设计了一种可溶性蛋白质模拟物之后，他们可以利用细菌批量生产这种修饰过的蛋白质。然后，这些蛋白质可以直接在溶液中与感兴趣的候选分子结合。
该团队的研究最近发表在《自然》杂志上。
近年来，科学家们已经成功地利用人工智能网络，利用深度学习来设计新的蛋白质结构，例如，通过基于氨基酸构建块的输入序列来预测它们。但在这项研究中，研究人员对自然界中已经存在的蛋白质折叠感兴趣;他们需要的是一种更容易接近、更容易溶解的蛋白质。
“我们的想法是倒置这种预测蛋白质结构的深度学习管道:如果我们输入一个结构，它能告诉我们相应的氨基酸序列吗?”戈弗德解释说。
为了实现这一目标，研究小组使用了谷歌DeepMind的结构预测平台AlphaFold2，根据几种关键细胞膜蛋白的3D结构，为它们的可溶性版本生成氨基酸序列。然后，他们使用第二个深度学习网络ProteinMPNN来优化这些序列，以获得功能性的可溶性蛋白质。研究人员很高兴地发现，他们的方法在生产可溶性蛋白质方面取得了显著的成功和准确性，这些蛋白质保持了部分天然功能，即使应用于迄今为止其他设计方法无法实现的高度复杂的折叠。
这项研究的一个特别的胜利是该管道成功地设计了一种被称为g蛋白偶联受体(GPCR)的蛋白质形状的可溶性类似物，它代表了大约40%的人类细胞膜蛋白，是一个主要的药物靶点。
“我们首次证明，我们可以重新设计GPCR的形状作为一个稳定的可溶性类似物。这是生物化学中一个长期存在的问题，因为如果你能使它溶解，你就能更快更容易地筛选新药，”LPDI科学家Martin Pacesa说。
研究人员还将这些结果视为他们的管道应用于疫苗研究甚至癌症治疗的概念证明。例如，他们设计了一种叫做克audin的蛋白质的可溶性类似物，这种蛋白质在使肿瘤抵抗免疫系统和化疗方面起着重要作用。在他们的实验中，该团队的可溶性claudin类似物保留了其生物学特性，加强了该管道为药物开发产生有趣靶点的希望。
