癌细胞能够通过激活一种阻止它们死亡的信号通路来逃避化疗和放疗。由Max delbrck中心的Claus Scheidereit领导的研究人员在《细胞化学生物学》杂志上描述了两种阻断这种逃逸途径的新化合物。
化疗和放疗的目的是通过诱导DNA双链断裂来摧毁癌细胞，这种损伤一旦造成，通常会导致细胞死亡。但对细胞遗传物质的破坏也会激活一种名为IKK/NF-κB的信号通路，这种信号通路有助于防止细胞死亡，从而限制了这些治疗在患者中的成功。
NF-κ b是一个基因调控家族，控制从免疫反应到胚胎发育的各种细胞过程，并由酶复合物IKK激活。不能简单地阻断IKK/NF-κB信号通路，因为它在体内发挥许多重要功能。由Max delbrck中心的Claus Scheidereit教授领导的研究人员现在已经成功地确定了两种先导化合物，它们仅在DNA双链断裂触发信号链时才能抑制IKK/NF-κB通路的激活。研究小组在《细胞化学生物学》杂志上描述了这一过程。
有两种酶在检测DNA双链断裂时触发IKK/NF-κB通路:ATM和PARP1。“ATM在任何情况下都不能被药物阻断，因为它对生物紧急计划至关重要，”Scheidereit说。他解释说，在DNA受损的情况下，它会激活P53蛋白，从而停止细胞周期，导致细胞死亡。这使得P53成为NF-κB的天然对手。“PARP1还在细胞中执行其他重要功能，”Scheidereit继续说道。“位于信号级联底部的调节激酶复合体IKK也不应该被直接阻断，因为在许多其他信号通路中，它是NF-κB激活所必需的。”因此，科学家解释说，开发选择性的NF-κB抑制剂只对DNA损伤起作用，这是“药理学上的挑战”。
该小组与莱布尼茨- forschungsinstitut
分子药理学研究所(FMP)筛选组和药物化学组的分别负责人Jens Peter von Kries博士和Marc nazar
博士一起检查了32,000种物质。他们最终锁定了两种化合物——MW01和MW05，这两种化合物只有在DNA双链断裂触发信号通路时才会阻断信号通路。
当他们深入研究这些物质究竟阻断了什么时，科学家们有了一个惊人的发现:MW01和MW05的活性衍生物结合并关闭了激酶CLK2和CLK4——他们发现，这是ATM和IKK之间信号传输所必需的。激酶是将磷酸基团转移到其他靶分子，从而控制这些分子的酶。
对骨肉瘤(骨癌)细胞的实验表明，这些物质实际上使细胞对化疗更敏感。在用MW01或MW05进行短暂预处理后，在随后的基因毒性治疗中，明显更多的癌细胞死亡。Scheidereit希望CLK抑制剂在进一步的临床前研究中显示出类似的效果。但是，尽管迄今为止的结果表明，这些抑制剂可能会增加基因毒性癌症治疗的成功率，但CLK抑制剂可能需要数年时间才能获得临床批准。
在老鼠身上进行的初步毒理学试验表明，这些物质的耐受性非常好。“顺便说一句，一个副作用似乎是，IKK/NF-κB信号通路之外参与肿瘤生长过程的酶也被抑制了，”Scheidereit说。“这只有在用于癌症治疗时才会有益——可以说是双重打击。”
